Dr sci Nikolić Aleksandra, Dr sci nBobić Branko, Dr sci Štajner Tijana , Dr sci Klun Ivana , Dr sci Jelena Srbljanović, DR sci Vitomir Đokić Dr sci Vladimir Ivović, Dr sci Marija Vujanić, DR sci Ksenija Slavić, Irena Rajnpreht, dr Neda Bauman

Cilj ovog multidisciplinarnog projekta koji integriše bazična, primenjena i razvojna istraživanja infekcija izazvanih vodećim apikomleksnim patogenima jeste unapređenje kontrole toksoplazmoze i malarije, i to unapređenjem terapijskih opcija kao i razvojem strategije za prevenciju infekcije, čime će doprineti unapređenju kontrole kako na kliničkom nivou tako i na nivou javnog zdravlja. Naučni značaj planiranih rezultata je u doprinosu poznavanju patogeneze malarije i toksoplazmoze. Bazična istraživanja metaboličkih procesa i transportnih molekula uključenih u ove doprinose razumevanju kompleksnog odnosa koji se uspostavlja između parazita i domaćina, i ukazuju na potencijalna mesta delovanja budućih lekova. Razvoj novih transgenih linija kao i njihova karakterizacija uvećaće arsenal oruđa raspoloživih za identifikaciju daljih terapeutika. Sinteza novih aktivnih supstanci i eventualna identifikacija onih sa aktivnošću protiv P. falciparum i T. gondii predstavljaće po sebi doprinos repertoaru hemioterapeutika, uz ogroman razvojni potencijal. Primenjena istraživanja imaju neposredan klinički značaj. Uvođenje novih dijagnostičkih metoda (kao što je molekularna dijagnostika malarije) predstavljaće doprinos kliničkom zbrinjavanju ovih bolesnika u Srbiji. Takođe , u istom smislu će biti korisno poznavanje genetičke varijabilnosti sojeva T. gondii i P. falciparum koji se izoluju u Srbiji jer će doprineti lečenju adekvatnijim izborom lekova, ali će imati i širi značaj jer doprinose poznavanju molekularne mape ovih organizama na nivou regiona, Evrope i sveta.

Cilj :ostvariti zamenu antimalarika hlorokina(CQ)zbog povećanja broja MDR P.falciparum sojeva; razviti nove tetraoksanske antimalarike zbog pojave znatno smanjene kliničke efikasnosti lekova koji sadrže artemiziniske derivate (Nat.Rev.Microbiol 2010,8,272); transformisati vodeće netoksične inhibitore (SMNPI) BoNT/A LC u bioraspoložive inhibitore (niska nM oblast) koji će postati kandidati za lek. Razviti jedinjenja koja bi mogla lečiti botulizam nastao trovanjem botulinum neurotoksinima. Projekat obuhvata razvoj dualnih inhibitora,antimalarijskih jedinjenja istovremeno inhibitora botulinum neurotoksina. Pokazano je da SMNPI zasnovani na strukturi diazahrizena, holne kiseline i adamantana inhibiraju CQR P.f.sojeve sa IC50 < 10nM, kao i da leče miševe pri dozama od 50-80mg/kg/dan bez toksičnih efekata posle nekropsije. Drugi antimalarik, aminohinolinski steroidni derivat pokazao se i kao jak BoNT inhibitor: BoNT/A LC IC50 = 2.20µM;Ki = 3.20µM. Projekat obuhvata sintezu novih hemotipova i optimizaciju sadašnjih, kod nas otkrivenih vodećih jedinjenja (leads); potencijalni in vivo kandidati biće testirani na metaboličku stabilnost u mikrozomima jetre. Primenićemo metode moderne računarske hemije,simulacije ponašanja interreagujućih molekula i izračunavanja slike elektrostatičkih potencijala ovih jedinjenja u različitim pH okruženjima,primenjujući više stepene teorije. Naučna saradnja sa WRAIR (malarija), USAMRIID (inhibicija BoNT) i SAIC-NCI (kompjutersko modelovanje; CRADA ugovori i/ili zajednički naučni projekti).

Dr Nevena Mihailović-Stanojević, dr Đurđica Jovović, dr Zoran Miloradović, dr Jelica Grujić Milanović, dr Milan Ivanov

Univerzitet u Beogradu, Institut za medicinska istraživanja, Institut od nacionalnog značaja za Republiku Srbiju

Projekat je osmišljen sa ciljem da se rasvetli moguća uloga aktivnih komponenti Thymus serpyllum L. i Urtica dioica L. sa područja Srbije u prevenciji i lečenju kardiovaskularnih oboljenja. Kroz realizaciju ovog potprojekta ispitivali su se in vivo efekti ekstrakata Thymus serpyllum L. i Urtica dioica L. na: krvni pritisak, otpor u perifernoj cirkulaciji, lipidnu peroksidaciju i oksidativni stres u modelu esencijalne i maligne hipertenzije na pacovima sa urođenom hipertenzijom. Ovi rezultat su postali osnov za dalja istraživanja hroničnog delovanja biološki aktivnih supstanci poreklom iz Thymus serpyllum L. i Urtica dioica L. i za njihovu primenu kao saplementa u terapiji kardiovaskularnih oboljenja.

Dr Đurđica Jovović, dr Zoran Miloradović, Dr. Nevena Mihailović-Stanojević, dr Jelica Grujić Milanović, dr Milan Ivanov, Dr Danijela Karanović, dr Una Jovana Vajić

Univerzitet u Beogradu, Institut za medicinska istraživanja, Institut od nacionalnog značaja za Republiku Srbiju

Jedan od glavnih ciljeva projekta je bilo ispitivanje delovanja prirodnih i sintetskih antioksidativnih supstanci u hipertenziji, kao i u akutnoj i hroničnoj bubrežnoj slabosti. Ispitivani su i efekti primene ekstrakta masline (koji sadrži snažne antioksidanse) na animalnim modelima esencijalne hipertenzije i bubrežnih poremećaja. Deo projekta su činila i ispitivanja povoljnog delovanja resveratrola, snažnog antioksidativnog molekula izolovanog iz grožđa u modelima eksperimentalne esencijalne i maligne hipertenzije. Istraživana je i međusobna veza renin-angiotenzin sistema i oksidativnog stresa u razvoju postishemične akutne bubrežne slabosti i hronične bubrežne bolesti. Koristili smo pacove sa urođenom hipertenzijom, kojima smo izazivali akutnu bubrežnu slabostI ili adriamicinom izazvanu glomerulosklerozu bubrega i davali blokatore receptora za angiotenzin 2, kao i sintetske analoge enzima superoksid dismutaze. Rezultati ovih studija su nam razotkrili nedovoljno poznate mehanizme delovanja oksidativnog stresa i renin-angiotenzin sistema u uslovima visokog krvnog pritiska, akutne bubrežne slabosti i hronične bubrežne bolesti.

Teodora Dragojević, Tijana Subotički, Miloš Diklić, Olivera Mitrović Ajtić, Vladan Čokić

Cilj ovog projekta je da se ispita potencijalno učešće NOS enzima u molekulskom mehanizmu delovanja hemoterapeutskog agensa hidroksiuree koja se koristi za tretman mijeloproliferativnih neoplazmi, hronične mijeloidne leukemije i solidnih tumora. Planirani eksperimenti trebalo bi da odgovore na sledeća pitanja: 1) da li tretman sa HU dovodi do aktivacije NOS direktno ili aktivacijom signalnih puteva i transkripcionih faktora, 2) da li je inhibicija enzimske aktivnosti NOS ili snižena ekspresija proteina dovoljna da naruši, barem delimično, efekte koje HU ima na proliferaciju i apoptozu eritroidnih ćelija i hematopoezu i 3) koja izoforma NOS je predominantno uključena u ove procese. Ovi podaci će biti dobijeni na modelu zdravih eritroidnih progenitora, kao i na eritroleukemijskim ćelijskim linijama. Relevantnost rezultata dobijenih in vitro biće potvrđena in vivo tretmanom miševa koji se karakterišu nedostatkom Nos2 ili Nos3 proteina. Sveobuhvatno razotkrivanje molekulskog mehanizma HU može pomoći u poboljšanju njenih korisnih svojstava i smanjenju štetnih efekata.